子宫内膜异位症的临床试验反思

  半个世纪以来,PubMed收录的、关于子宫内膜异位症(内异症)的论文数目呈指数增长(图1)(1)。作为一个研究疾病的科学领域,内异症研究,包括内异症基础研究,其终极目的是开发出更好的诊断和治疗的方法和药物,治疗乃至治愈或预防内异症。所以,内异症研究成功与否的一个重要标志就是是否开发出新的,疗效更好的药物。而连接基础研究和临床实践的一个重要桥梁是评价治疗药物/方法的临床试验。一个成功的临床试验,其发表的结果被认为是I类证据,也是提供给药监机构用于取得销售许可的证明材料。本文对临床试验透明化进程中一些里程碑式的事件作简要叙述,展示内异症临床试验在国内外的现状,并反思中国妇产科学界所面临的、在内异症临床试验方面的机遇和挑战。

  图1。PubMed收录的关于子宫内膜异位症的文章数目(1960年至2013年)。每年发表的文章数目在PubMed中用关键词“endometriosis”进行检索得到。红色断续曲线为回归曲线log(n)=-93.3+0.0498*year,R2=0.958,p=2.2x10-16。
  
  临床试验的公开和透明
  
  在过去的20年中,作为医学进步的重要基石,临床试验其设计、实施及至报告发生了巨大的改观。以前的临床试验,尤其是欧美制药大公司资助的临床试验,其实施基本上是在幕后操作的。这种幕后操作,带来了许多问题。其一,临床试验所遇到的不良药物反应常常被故意地隐瞒或者淡化,而所评价新药物的疗效却被人为地放大。这种行为,可以为资助临床试验的制药公司带来巨大的利益,但是却埋下了巨大的安全隐患,事实上也为众多患者造成了本可避免的伤害。最著名的例子是Vioxx(万络,即罗非昔布)。而诸如此类的例子几乎是俯拾即是。如葛兰素史克(GSK)治疗糖尿病药物文迪雅与心脏病发作风险;GSK的抗抑郁药帕罗西汀及自杀风险等。就在今年4月,美国一陪审团判罚武田制药(Takeda)支付60亿美元赔偿金,为其隐瞒Actos(艾可拓,吡格列酮)引发癌症风险的行为买单。礼来(EliLilly)作为艾可拓的联合运营方,则被要求支付30亿美元惩罚性赔偿。其二,尽管不少化合物在基础研究及动物实验中的结果令人振奋,但在许多临床试验由于疗效、副作用或两者兼有的问题而终止。然而,由于信息不公开,其他公司可能又会资助类似的临床试验。如此,后面收录的患者无疑会面临本可避免的风险。
  
  临床试验是在人体进行的试验。尽管试验的资助者声称试验的透明化会暴露他们的商业机密,使得其竞争对手具有之前所不具有的有利地位,他们却无视这样的事实:临床试验透明化的目的就是要使临床试验的结果不管好坏都公之于众,使公众知道所试药物/方法的好(疗效)坏(副作用)。而且这些反对透明化的言论显然将其商业利益置于那些无数勇敢无私的临床试验参与者的利益之上。诚然,这些参与者是想得到最好的治疗,但是他们中的大多数也清楚知道,参与任何临床试验,尤其是有安慰剂作为对照组的临床试验,并不一定会得到最好的治疗。他们仍然义无反顾地参与是基于这样的信念:尽管参与临床试验具有一定风险,但是,通过参与,他们可以帮助研究者找到更好地治疗内异症的药物和方法。所以,除了知情权,他们还有权利知道:由于他们的无私奉献所得到的信息是否会成为公众的知识,从而作为今后诊疗决策的依据。他们也有权利知道他们所接受的治疗方案是否依据了循证医学的证据,而不是根据论文的作者决定是否发表或选取的内容,论文审稿者的口味,或期刊编辑的决定接受或拒绝从而发表的临床试验的结果(2)。
  
  针对临床试验的一些乱象,美国国会在1997年就通过了《美国食品及药物管理局(FDA)现代化法案》。法案的第133条明确提出临床试验的实施应当透明。两年后,一个基于互联网的、在线的临床试验注册数据库ClinicalTrials.gov诞生。2004年9月,国际医学期刊编辑委员会(InternationalCommitteeofMedicalJournalEditors,ICMJE)宣布:如果临床试验未能在2005年9月13号之前在ClinicalTrials.gov或类似的临床试验注册数据库进行注册,则其成员期刊将不发表有关该临床试验的文章。这个决定,导致了众多临床试验---尤其是制药公司资助的临床试验—在ClinicalTrials.gov注册。
  
  回应日益高涨的要求临床试验透明化的呼声,世界卫生组织(WHO)在2007年5月也推出自己的在线临床试验注册平台(世界卫生组织国际临床试验注册平台,WorldHealthOrganizationInternationalClinicalTrialRegistrationPlatform,WHOICTRP)。欧盟、中国等国家和地区也随后效仿跟进。2007年9月27号,美国国会有通过了《美国食品及药物管理局补充法案》,即公共法110-85。当天,《美国食品及药物管理局振兴法案》由总统签署成为法律。该法旨在改善FDA确保国家药物及医学设备安全性的能力。《美国食品及药物管理局振兴法案》条款801明确要求扩展ClinicalTrials.gov,使之成为第一个美国联邦政府资助临床试验的数据库。该条款还要求美国国立卫生研究所(NIH)在2008年9月之前扩展ClinicalTrials.gov数据库,使之包括诸如临床试验参加者基本信息、基准特征,主要及次要测量指标,统计方法,以及公开试验资助者与试验实施者之间有关试验结果发布的约定。之后,ClinicalTrials.gov包括了这些数据要素,使所注册的临床试验从设计到结果的基本信息囊括其中。此外,ClinicalTrials.gov还要求临床试验结束12月内或FDA批准或裁决30天之内,必须公布结果。
  
  

责任编辑:马琳

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