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新技术让疫苗比病毒更快进化

2021-09-02 19:56:21来源:经济学人阅读数:0
核心提示:疫苗接种通常必须等到相关病原体出现才能发挥作用。因此,病原体到达现场和部署针对其的疫苗之间存在延迟。这种延迟会令我们付出生命的代价。

一般来说,免疫系统只对已经感染了其所保护的身体的病原体产生反应。但是,科学可以通过接种疫苗缩短获得免疫的路径。这涉及向免疫系统提供危险病原体的无害版或相似版,使其可以在发生任何实际感染之前产生能够攻击病原体的抗体和杀伤细胞,从而降低危险。

然而,就像免疫反应本身一样,疫苗接种通常必须等到相关病原体出现才能发挥作用。因此,病原体到达现场和部署针对其的疫苗之间存在延迟。这种延迟会令我们付出生命的代价。即使在推动了世界上有史以来最快的疫苗开发计划的新冠肺炎案例中,据估计,到2020年底发达国家开始接种疫苗时,已有数百万人死亡。

精确预测病毒进化

但是,正如疫苗接种为免疫系统引入与其有空间距离的病原体一样,在当前新冠大流行期间脱颖而出的新技术提供了为免疫系统引入与其有时间距离的病原体的可能性——即尚未进化但将来可能会进化的病原体。因为高通量基因测序技术和现代机器学习的结合,现在不仅可以观察病毒的哪些变种正在传播,而且还可以就它们可能会如何变化提出建议。以这种方式了解病毒在未来数月和数年可能会是什么样子,可以为设计疫苗和治疗方法的人提供帮助,使他们能够更快地完善更多的免疫系统,从而减少死亡人数。

这些预测的起点是位于美国西雅图的弗雷德·哈钦森癌症研究中心的杰西·布卢姆的实验室正在进行的工作。这位病毒学家及其同事在培养皿中培养出新冠病毒刺突蛋白(新冠病毒用于将自身附着在其即将感染的细胞上的分子)的变体。然后他们扫描这些变体以辨别哪些突变有何种影响。

他们把这一技术命名为“深度突变扫描”技术。它利用一系列经过基因改造的酵母细胞来表达名为受体结合域(rbd)的刺突蛋白的片段。当酵母细胞大量生产rbd时,由于其生产中固有的错误,许多结构与原始野生型病毒结构略有不同的rbd出现了。布卢姆的团队随后测试了每个酵母细胞的rbd,以了解其与血管紧张素转化酶2(ACE2)结合的紧密程度。ACE2是在某些人类细胞表面发现的受体蛋白,新冠病毒在进入这些细胞之前会附着在其上。研究人员对紧密结合的rbd的底层基因组进行了测序,以确定存在哪些突变。

布卢姆的团队2020年夏天进行这项扫描时,在来自一个当时正在传播的新冠病毒版本的刺突上,他们发现了一种名为n501y的突变,这种突变似乎带来了结合优势。几个月后,这种突变出现在阿尔法变体中,该变体几个月内在世界大部分地区占据主导地位。布卢姆说,要说他和同事们预测了n501y的出现“是过奖了”。它绝不会是唯一出现的突变。但即便如此,专注于一组有限的突变也有助于缩小研究领域。

总部位于美国波士顿的旗舰77实验室公司(FL77)利用了这一研究成果,直到最近其研发工作一直在秘密进行。FL77是“旗舰先锋”公司的拆分公司,后者是风险投资家萨努巴尔·阿费扬运营的生物技术孵化器。帮助加快了新冠病毒疫苗生产的基于信使核糖核酸(信使RNA)技术的开拓者莫德纳公司也隶属于“旗舰先锋”公司,阿费扬是该公司董事长。

科学价值日益显现

FL77的研究人员正试图将布卢姆收集的实验数据与计算相结合,以预测病毒可能会如何进化。这些信息可用于预先开发疫苗和治疗性抗体。布卢姆的实验室仅预测了单一突变的变化,而FL77目前可以管理五六个突变。这家公司称其系统为“全球病原体防护盾”。相关细节仍然处于保密中,但这家公司在6月份发表了一篇概述项目目标的论文。论文描述了与病毒进化保持同步涉及的挑战的规模,即生物学是如此多样,因此即使查看一小部分可能的突变也会导致问题迅速超出观察的合理范围,达到计算和分类构成地球的所有原子的程度。

对于这种巨大的困难,常规的反应是观察而非实验。世界卫生组织的全球流感监测和应对系统就是这样应对流感的。它监测南半球冬季时哪些病毒在那里传播,以便将注意力集中于哪些相关毒株将在下一个北半球冬季出现,反之亦然。在新冠疫情期间,Nextstrain和流感数据共享全球倡议等组织以类似的方式跟踪新冠病毒的变异。

FL77的目标是更进一步——不仅追踪病毒的哪一个变体在哪里出现,而且预测其将如何进化。它通过将来自布卢姆的深度突变扫描升级版的数据输入一个名为Octavia的软件来实现这一目标,这个升级版可以对100万至1000万个突变进行分析。

Octavia的工作是识别培养皿数据中的模式,例如,在数百万种突变中,哪一种倾向于导致更紧密的结合,以及哪一种导致抗体的中和作用较差。这就可以预测哪些突变会击败抗体,哪些突变会更容易传播。这篇论文说,无论是通过疫苗接种还是通过制造抗体蛋白本身,“这使得定义一个保护性抗体库成为可能”。FL77称之为“抗体网”。

布卢姆是FL77的顾问,并拥有深度突变扫描技术的专利。他说,随着信使RNA疫苗的发展,这类预测的价值已经变得清晰。这使得疫苗的制造不仅加快,其更新也更快。其制造过程从免疫系统要攻击的病毒蛋白质的基因开始,到编码这一特定蛋白质的RNA链结束。

在新冠疫苗中,存在问题的蛋白质是刺突蛋白。为了把预测的刺突蛋白变体考虑在内的疫苗更新,仅仅是在生产过程之初插入相关遗传密码的问题。至少,这样的预测可以使候选疫苗库随时准备就绪,以应对快速生产。FL77最有野心的设想是给人们接种一种尚未传播但很有可能传播的病原体变种。

加快疫苗研发速度

深度突变扫描可能还有其他用途。位于美国纽约的洛克菲勒大学的免疫学家加布里埃尔·维克托劳认为,以这种方式预测一种病原体的进化不仅有助于设计抗体和疫苗,而且对于发现病毒变化很小的部分以及令抗体瞄准这一因此可靠的靶标也有帮助。

然而,这很困难。任何给定的蛋白质片段的形态都取决于其所在的分子的其余部分。但是,对于免疫系统来说,为了识别敌人,靶标的形态是其需要了解的一个关键特征。因此,虽然像FL77这样的预测方法可能能发现不大可能改变的病毒蛋白质的片段,但让免疫系统专门看到它们却很困难,因为把一个分离的蛋白质片段表达成与它是一个更大结构一部分时相同的形态是很棘手的。

一种“蛮力”方法是向免疫系统展示所有可能在未来出现的蛋白质结构,这样它就能制造针对这些结构的抗体。维克托劳说,免疫系统掌握病原体信息能力的极限尚属未知。如果免疫系统优先对预测的变异蛋白质中的一些产生抗体而对另一些不产生抗体,这种方法就可能出问题。

季节性流感疫苗已经在努力解决这个问题,用预测到将在冬季传播的病毒毒株的信息更新免疫系统。即使在接种疫苗后,免疫系统也会产生对抗旧病毒的抗体。尚不清楚更新后的信使RNA疫苗是否会发生同样的情况。

没有任何项目能够预测可能感染人类的所有病原体的演变。但对于那些已知会造成威胁的病原体来说,Octavia这样的系统可能能够看到足够远的未来,从而令人类获益。布卢姆说:“我们不需要任意地预测,我们不需要预测10年的突变,我们只需在我们现有研究的范围内预测五六个突变,这就足够了。”

FL77已经在这样做了。这家公司最激进的愿景是对尚未出现的病原体变体和菌株进行疫苗接种,距离这一天真正到来还有一段路要走。通过规划免疫系统来保护人们免受未来病原体的侵害,而不仅仅是那些已经在传播的病原体,这将是疫苗接种意义、目的和伦理的根本性转变。但即使没有实现这一点,病原体预测应该不久就能够加快现有的各种疫苗接种计划。疫苗研发速度的每一次提升,都意味着成千上万的生命得以挽救。

责任编辑:牛建云

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